ЭВОЛЮЦИЯ КОНЦЕПЦИЙ РЕГУЛЯЦИИ РАЗВИТИЯ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СИГНАЛЬНЫМИ МОЛЕКУЛАМИ
Ю.Б.Шмуклер, Д.А.Никишин
Институт биологии развития им. Н.К.Кольцова РАН, Москва, Россия, yurishmukler@yahoo.com
Физиология развития как отрасль биологии развития формировалась в значительной степени под влиянием идей Х.С.Коштоянца, что и определило первоначальное направление исследований, связанное с изучением роли веществ, идентичных нейротрансмиттерам, в регуляции раннего развития. Исходное предположение состояло в том, что высокоспециализированные для межклеточной передачи сигнала вещества эволюционно происходят из неких первичных внутриклеточных функций (Коштоянц, 1963).
Уже первый этап исследований продемонстрировал существенность трансмиттеров для регуляции такого ключевого процесса раннего развития, как клеточный цикл (Бузников с соавт., 1964), что очевидным образом несводимо к классической специализированной функции. Также выявился ряд существенных отличий эмбрионального трансмиттерного процесса, в частности, неприменимость принципа Дэйла – «один нейрон – один медиатор», поскольку ранние эмбриональные клетки, как и клетки простейших, могут одновременно содержать несколько трансмиттеров, каждый из которых выполняет специфическую функцию. Еще одной необычной специфической чертой эмбрионального трансмиттерного процесса оказалась, предположительно, внутриклеточная локализация соответствующих рецепторов или аналогичных им рецептивных структур, что подтверждалось как более высокой эмбриостатической активностью липофильных антагонистов трансмиттеров, внесенных во внешнюю среду, т.е. легче проникающих в клетку, так и аналогичным эффектом микроинъекции антагонистов. Соответственно, была продемонстрирована и активность аденилатциклаз на мембранах эндоплазматического ретикулума, что в сумме и привело к формированию парадигмы внутриклеточной локализации эмбриональных трансмиттерных рецепторов, по крайней мере, тех, которые участвуют в регуляции клеточного цикла зародышей и контроле состояния цитоскелета.
Первоначально предполагалось, что трансмиттеры не участвуют непосредственно в эмбриональных межклеточных взаимодействиях (Бузников, 1979), несмотря на то, что их дефинитивная функция именно такова. Отчасти это было связано с неисследованностью самого феномена межбластомерных взаимодействий. Однако, впоследствии значимые взаимодействия в раннем эмбриогенезе были продемонстрированы, а вслед за тем – и участие в них трансмиттеров, заключающееся и в создании пассивных предпосылок – регуляции процесса адгезии бластомеров, и в непосредственном обмене сигналами между бластомерами (Шмуклер, 1984). Дальнейшие исследования этих процессов привели к необходимости отказаться от парадигмы исключительно внутриклеточной локализации эмбриональных трансмиттерных рецепторов, поскольку фармакологический анализ показал в их отношении эффективность трансмиттерных лигандов, не проникающих в клетку. Была сформирована концепция трансмиттерного механизма межбластомерных взаимодействий - протосинапса, аналогичная «двухстороннему синапсу» в дефинитивных организмах (Шмуклер, 1992). Параллельно упомянутая выше парадигма сменилась на сосуществование внутриклеточных и мембранных рецепторов в эмбриогенезе. С расширением изучаемых в эмбриогенезе процессов и стадий развития она дополнилась представлением о непрерывности функций трансмиттеров в ходе всего онтогенеза, реализующихся последовательно и параллельно с участием рецепторов различной локализации.
Вопрос о собственно природе трансмиттерных рецепторов, участвующих в процессах эмбриогенеза, является ключевым в изучении данной проблемы. В ходе предшествовавших исследований сформировалось представление о специфическом характере этих молекул, по-видимому, неидентичных рецепторам дефинитивных организмов. Однако, в последнее десятилетие появились отдельные сообщения об экспрессии трансмиттерных рецепторов, идентичных дефинитивным на ранних стадиях эмбриогенеза. Нашими исследованиями, в частности, показано, что в клетках ранних зародышей Xenopus возможна одновременная экспрессия, по меньшей мере, 3 рецепторов двух различных трансмиттеров (5HTR2C, 5HTR7, AdR?1) (см. Никишин с соавт., 2010), однако, предположительно их число еще больше. В то же время у зародышей морского ежа, для которого показаны физиологические эффекты лигандов серотонинового рецептора 3-го типа (Shmukler et al., 2008), в период делений дробления присутствует только мРНК с последовательностью, сходной с ?6-субъединицей никотинового ацетилхолинового рецептора S. purpuratus, близкого по структуре к 5НТ3-рецептору, а на стадии мезенхимной бластулы – и ?10-субъединицы. Можно предполагать, что такая ситуация обусловлена значительными отличиями трансмиттерных механизмов и их структуры у иглокожих и млекопитающих. В то же время, только дальнейшие исследования, в частности, поиск новых белков, обладающих аффинностью к трансмиттерам, и позволят решить о конкретных сходствах и различиях эмбриональной и дефинитивной трансмиттерных систем.
